Источник: T-Nation.com
Переводчик:Алексей Republicommando
Редактор:Иванников Максим
Рандомизированные контролируемые испытания —самый достоверный тип исследования. Они случайным образом распределяют испытуемых на активную и контрольную группы, а также скрывают и от участников, и от ученых, кто получает реальный препарат или плацебо. Это помогает нам оценить, может ли независимая переменная (изофлавоны сои) повлиять на зависимую переменную (тестостерон).
Вот те исследования, которые подтверждают связь между соей и тестостероном:
1. Рандомизированные контролируемые исследования, показавшие снижение уровня андрогенов
В ходе рандомизированного контролируемого исследования 35 здоровых мужчин принимали белковую добавку, состоящую из изолята молочного белка (MPI), изолята соевого белка с низким содержанием изофлавонов (LISPI) или изолята соевого белка с высоким содержанием изофлавонов (HISPI) в течение 57 дней, после чего в течение 28 дней вымывались перед сменой белка (1). Группы MPI, LISPI и HISPI потребляли 0, 1,64 и 61,7 мг/день соевых изофлавонов, соответственно. В группах LISPI и HISPI наблюдалось снижение уровня дигидротестостерона в сыворотке крови (метаболита 5-альфа-редуцированного тестостерона, ответственного за андрогенные эффекты в определенных тканях) и соотношения ДГТ/тестостерон по сравнению с группой MPI на 57-й день. Сывороточный тестостерон снизился только в группе LISPI по сравнению с MPI на 29-й день, а в группе HISPI —только на 57-й день. Интересно, что в исследовании также изучалось, есть ли различия в этих показателях между теми, кто принимал эквол, и теми, кто не принимал. Эквол —это метаболит одного из двух основных изофлавонов сои —генистеина, который является более эстрогенным, чем дайдзеин. В исследовании не было обнаружено никаких различий (2, 3).
В рандомизированном исследовании 42 здоровых мужчины в возрасте 35-62 лет употребляли либо 150 граммов постного красного мяса в день в течение 4 недель, либо 290 граммов тофу (содержание изофлавонов в сое не сообщается, но, вероятно, около 66 мг в день) (5).
Хотя общий уровень тестостерона не отличался между двумя группами, уровень глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) —белка, который связывается с тестостероном, делая его недоступным —был на 3% выше в группе тофу, а индекс свободных андрогенов (FAI) был на 7% ниже.
В другом исследовании 19 здоровых мужчин в течение 6 недель ели лепешки из соевой муки (содержащей 120 мг/день изофлавонов сои) или пшеничной муки, а затем 6 недель отмывались (6). У тех, кто ел соевую муку, общий тестостерон снизился на 5,7%.
В другом исследовании 58 мужчин в возрасте 50-85 лет с высоким риском развития рака простаты были распределены в одну из трех групп, принимавших протеиновые добавки (7). Одна группа получала 40 граммов изолята соевого белка, содержащего примерно 107 мг/день изофлавонов. Следующая группа получала изолят соевого белка со значительно сниженным содержанием изофлавонов (< 6 мг/день). Третья группа получала изолят молочного белка (без изофлавонов сои). После 6 месяцев приема добавок экспрессия рецептора андрогена (AR) в простате была ниже в группе, получавшей изолят соевого белка с изофлавонами, в то время как в группе, получавшей изолят молочного белка, экспрессия AR была повышена. Снижение экспрессии AR является положительным эффектом в отношении рака простаты.
Еще один случай: Здоровые молодые мужчины в возрасте 21 года получали 20 граммов в день сывороточного протеина, изолят соевого протеина (26,3 мг изофлавонов сои) или плацебо каждый день в течение 14 дней (9).
Затем испытуемые выполняли упражнения с сопротивлением и оценивали уровень гормонов после тренировки. С 5 по 30 минуту после тренировки уровень тестостерона у тех, кто употреблял соевый изолят, был значительно ниже, чем у тех, кто употреблял сывороточный протеин и плацебо. Это говорит о том, что изолят соевого белка может притуплять нормальный рост тестостерона, наблюдаемый после подъема тяжестей (8).
2. Исследования с открытой меткой
Открытые исследования (когда исследователи и испытуемые знают, что им дают) без контрольной группы и рандомизации подвержены сбивающим факторам. В связи с этим следует проявлять большую осторожность, но они все же могут дать потенциально полезную информацию.
В одном из таких исследований 12 здоровых мужчин в возрасте 25-47 лет получали 56 граммов в день изолята соевого белка в течение 28 дней (10). Общее содержание изофлавонов не оценивалось, но, возможно, составляло около 51 мг (11).
Через 28 дней общий тестостерон снизился в среднем на 19% и снова начал расти в течение двух недель после прекращения приема добавки. Лютеинизирующий гормон (ЛГ), который является начальным сигналом для выработки тестостерона в яичках, также снизился, хотя и не в статистически значительной степени.
В другом исследовании 28 здоровых мужчин в возрасте 30-59 лет принимали по 60 мг/день добавки с изофлавонами сои в течение 3 месяцев (12). В то время как эстрадиол не изменился при сравнении исходных значений с данными, полученными через 3 месяца, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) увеличился, а дигидротестостерон (ДГТ) и свободный тестостерон уменьшились, но только в группе мужчин, организмы которых производили эквол.
3. Истории болезни
Истории болезни хороши для выявления потенциальных гипотез, но поскольку в них присутствует так много неконтролируемых переменных, они, как правило, не позволяют ученым сделать вывод о причинно-следственных связях.
В одном случае речь идет о 19-летнем мужчине, который, не считая сахарного диабета I типа, в остальном был здоров. Врачи сообщили, что он страдал от эректильной дисфункции, отсутствия либидо и подавленного общего и свободного тестостерона (13).
Оказалось, что он употреблял очень большое количество соевых продуктов, причем общее суточное потребление изофлавонов сои в течение года составляло 360 мг. Как только он отказался от сои, его симптомы со временем нормализовались.
Врачи связывают эффект, испытанный этим молодым человеком, с употреблением сои. Это кажется разумным, но он также принимал аторвастатин (препарат статинов), который может снижать уровень тестостерона (14-16).
Авторы не сообщили, прекратил ли пациент также прием лекарств, включая аторвастатин. Знание этого факта помогло бы укрепить аргументы против сои. Тем не менее, это интересный случай.
Существует также несколько сообщений о случаях гинекомастии, вызванной чрезмерным потреблением сои (17,18). В одном случае общее количество изофлавонов сои составляло около 360 мг/день (17).
Этот случай также был необычным из-за значительного повышения уровня эстрогенов, эстрадиола и эстрона. Как правило, исследования не выявили повышения уровня эстрадиола или эстрона при употреблении сои, хотя некоторые из них, как ни странно, выявили это при приеме соевых белковых добавок, что, по-видимому, не связано с содержанием изофлавонов в сое (1,7,19).
Если это связано только с содержанием изофлавонов, то потенциальным объяснением может быть повышение активности ароматазы после достижения высоких концентраций генистеина в определенных тканях (не менее 100 нмоль), что приводит к образованию избыточных эстрогенов (20).
Однако это не объясняет, как соевый белок с минимальным содержанием изофлавонов может привести к повышению уровня эстрогенов. Возможно, это просто случайная находка, или это еще одно необъяснимое несоответствие, но, скорее всего, это первое. В любом случае, гинекомастия встречается крайне редко и, вероятно, связана с другими факторами.
Наконец, в одном из последних отчетов о клинических случаях рассказывалось о 54-летнем мужчине, у которого развился вторичный гипогонадизм после употребления 1,2 л в день соевого молока, содержащего примерно 310 мг изофлавонов в течение 3 лет (110).
Его уровень общего и свободного тестостерона был резко подавлен, но нормализовался после того, как он прекратил пить молоко. Он также страдал от эректильной дисфункции и гинекомастии, и состояние улучшилось после того, как он отказался от соевого молока.
Однако уровень эстрадиола не был повышен и находился ниже нормы, предположительно из-за недостаточной выработки тестостерона. Он придерживался низкоуглеводной диеты, но не было сообщений о каких-либо других отклонениях в истории болезни или лекарствах, которые могли бы объяснить его симптомы.
4. Обсервационные данные
В обсервационном исследовании японских мужчин была обнаружена обратная связь между общим и свободным тестостероном и потреблением соевых продуктов (21). Однако подобные исследования также подвержены влиянию потенциальных факторов, когда в них участвуют переменные, отличные от тех, которые вы оцениваете.
Недавнее исследование выявило значительную связь между уровнем изофлавонов сои в моче (особенно генистеина) и снижением уровня тестостерона в плазме крови (111).
Данные, не подтверждающие негативное влияние сои
Следует признать, что существует несколько рандомизированных контролируемых исследований у мужчин, которые не выявили влияния сои на уровень тестостерона (24-29). Уровень потребления общего количества изофлавонов сои варьировался в пределах 24-138 мг/день, обычно около 65 мг/день. Общее количество генистеина колеблется в пределах 36-54 мг/день.
Влияние сои на сперматозоиды
В проспективном обсервационном исследовании более высокая экскреция изофлавонов сои с мочой была связана со снижением качества спермы (39), в то время как в другом исследовании было обнаружено только снижение концентрации сперматозоидов (40).
Наблюдательное исследование среди китайских мужчин также выявило аналогичные результаты в отношении качества спермы, что согласуется с данными, полученными среди японских мужчин (41,42). Однако недавнее кросс-секционное обсервационное исследование не выявило такой связи (111).
Важно отметить, что рандомизированные контролируемые исследования не выявили отрицательного влияния приема изофлавонов сои на сперму (43,44). В одном исследовании также оценивались те, кто принимал эквол, и не было обнаружено никакой связи с качеством спермы (43).
Почему результаты исследований противоречат друг другу?
Почему одни исследования показывают снижение тестостерона, а другие —нет? Существует несколько возможных объяснений, многие из которых включают различия в методологии: проработанность дизайна исследования, уровень потребления изофлавонов сои и состав, биодоступность изофлавонов в пище или добавке, характеристики испытуемых, методы определения тестостерона и т. д.
Однако, хотя доказательства не окончательные, есть данные, подтверждающие гипотезу о том, что производство эквола является одним из возможных факторов, определяющих эстрогенный эффект изофлавонов сои (45). Помните, что эквол обладает таким же или более сильным действием, чем основные изофлавоны сои, генистеин и дайдзеин, соответственно.
Соевые изофлавоны являются эстрогенами: связь с дозировкой
Изофлавоны сои могут оказывать прямое эстрогенное действие в виде агонизма ER-beta (способность соединения связываться с бета-подтипом рецептора эстрогена и активировать его). Этот агонизм соевых изофлавонов достижим при низких дозах соевых изофлавонов (в частности, генистеина), примерно от 0,25 до 1 мг/кг, хотя он может быть и выше, если учитывать потенциальное связывание с белками.
Этот ER-агонизм не обязательно плох. Он связан с благотворным влиянием на здоровье сердечно-сосудистой системы, костей и простаты. Хотя потенциальная польза сои может быть обусловлена и механизмами, не связанными со связыванием и активацией ER-beta.
В отличие от прямого эстрогенного эффекта, гормональные эффекты (снижение тестостерона), вероятно, требуют доз гораздо выше 1 мг/кг, прежде чем проявятся незначительные эффекты. Конечно, все это осложняется как большими межличностными различиями в том, как изофлавоны сои всасываются и метаболизируются, так и потенциальными различиями между людьми в плане чувствительности тканей к изофлавонам сои.
В любом случае, дозы изофлавонов сои около 1 мг/кг (и от 0,25 до 0,75 мг/кг генистеина) могут привести к средней пиковой концентрации неконъюгированного генистеина в плазме крови около 10-20 нмоль. Эти концентрации эффективно поддерживаются при ежедневном употреблении. (34,35,66-69).
Эти концентрации находятся в диапазоне, в котором генистеин может действовать как агонист ER-beta в лабораторных условиях (3,31,33,70-72). Более того, концентрация в плазме крови может быть значительно ниже, чем в тканях, в зависимости от того, как изофлавоны сои распределяются по организму и сколько их связывается.
Данные о том, сколько именно изофлавонов связывается, не совсем ясны. Во многих исследованиях используются концентрации, значительно превышающие те, которые подходят для применения у людей. Но на основании данных, показывающих более высокое взаимодействие при более низких концентрациях, и данных, полученных на животных моделях, можно предположить, что в любой момент времени не менее 50% связывается белком (82,104-108). Таким образом, могут потребоваться еще более высокие дозы изофлавонов сои и генистеина в частности, прежде чем станет возможным агонизм ER-beta.
Соевые изофлавоны влияют на тестостерон: необходимые дозы
В то время как концентрации, необходимые для прямой эстрогенной активности, достижимы при разумном уровне потребления сои, доза, необходимая для воздействия на тестостерон, вероятно, выше, не менее 1,5-2 мг/кг, прежде чем небольшие эффекты проявятся у чувствительных людей.
Однако при учете связывания с белками может потребоваться еще большее количество. Лабораторные данные по оценке генистеина показывают, что концентрации, необходимые для ингибирования или вмешательства в синтез тестостерона, находятся в диапазоне 40-90 нмоль (76,77).
Это также указывает на то, что необходимы очень высокие дозы, предположительно 4-8 мг/кг, прежде чем будет наблюдаться существенное снижение тестостерона (78-80). Это согласуется с дозами, потребляемыми в описанных случаях. Хотя для объяснения потенциального снижения тестостерона были предложены и другие механизмы, они часто требуют очень высоких концентраций (1 ммоль или намного выше) неконъюгированного изофлавона, что недостижимо даже при очень высоком потреблении.
Наконец, помимо ферментативных механизмов, на которые, вероятно, влияют только высокие дозы, подтип альфа рецептора эстрогена (ER-alpha) также может вызывать отрицательную обратную связь, если активируется изофлавонами (81). Однако, например, генистеин требует гораздо более высоких доз для активации ER-alpha по сравнению с ER-beta.
В частности, дозы от 3 до 8 мг/кг потенциально необходимы, чтобы концентрация в плазме достигла концентрации, способной сделать это потенциальной проблемой в плане снижения тестостерона через уменьшение секреции гонадотропинов (3,31,33,70-72,79,80,82).
Хотя эти концентрации в плазме должны быть достигнуты и в мозге —гипоталамусе и гипофизе, что не обязательно относится к тем частям мозга, которые важны для гормональной сигнализации и которые существуют вне гематоэнцефалического барьера.
И помните, что с учетом связывания с белками доза 3-8 мг/кг может быть занижена для получения концентраций, необходимых для агонизма ER-альфа (82,104-108).
Продолжительность
Важным фактором является не только доза изофлавонов сои, но и продолжительность потребления, по крайней мере, когда речь идет о прямом эстрогенном эффекте.
Например, длительное употребление сои может увеличить выработку эквола (более мощного метаболита дайдзеина), по крайней мере, у некоторых людей (88). Кроме того, в исследованиях, оценивающих потенциальное эстрогенное действие изофлавонов сои у женщин, для достижения 50% максимального эффекта потребовалось в среднем 13,4 недели, а для достижения 80% —48 недель (89).
Почему это важно
Большинство людей хотят знать, каковы будут конечные результаты от употребления изофлавонов сои. Будет ли снижение тестостерона достаточным, чтобы повлиять на мышечную массу? Как насчет прямого эстрогенного эффекта?
К сожалению, четких ответов, похоже, нет. Лучшее, что я смог сделать, это найти исследование, в котором нетренированные молодые мужчины, проходящие курс тренировок с отягощениями, принимали концентрат соевого белка, концентрат сывороточного белка или плацебо в течение 12 недель (25).
Это было хорошо спланированное исследование. Однако некоторые потенциальные недостатки этого исследования включают низкую дозу изофлавонов сои (64 мг в день, состоящую из 28 мг дайдзеина и 36 мг генистеина, содержащихся в концентрате соевого белка, состоящем из 80 г белка), нетренированность испытуемых и отсутствие фармакокинетических данных.
Кроме того, хотя статистически значимой разницы между группами концентрата соевого белка, сывороточного концентрата и плацебо не было, только в группе соевого белка наблюдалось снижение общего тестостерона. Это небольшое снижение, вероятно, объясняется случайностью.
Более вероятно, что применяемые дозы были слишком малы, чтобы оказать негативное влияние на тестостерон, но оценка индивидуальных данных может помочь определить, есть ли потенциальная поддержка идеи о том, что существуют более чувствительные люди, которые не часто представлены в этих исследованиях (63).
В исследовании также оценивались мРНК рецептора андрогенов и белок AR в скелетных мышцах, а также состав тела и площадь поперечного сечения мышечных волокон, но различий между группами по приросту сухой массы или составу тела не было.
В других исследованиях было показано, что соевый белок уступает сывороточному. Однако считается, что это связано с различиями в качестве белка, усвояемости и содержании лейцина (93,94).
Гипертрофия мышечных волокон и ER-бета
В то время как на состав тела протеиновые добавки в вышеуказанном исследовании не повлияли, концентрат сывороточного протеина оказал большое влияние на площадь поперечного сечения мышечных волокон II типа, а концентрат соевого протеина оказал большое влияние на площадь поперечного сечения мышечных волокон I типа (25).
По сути, сывороточный протеин в большей степени увеличивал мышечные волокна II типа (быстрое сокращение), а соевый протеин —I типа (медленное сокращение), и этот эффект отражен в животных моделях (95,96). Это интересный результат сам по себе, но он также подтверждает предположение о том, что концентрат соевого белка оказывает эстрогенное действие, поскольку другие исследования показали аналогичный эффект у женщин, принимающих эстрогенные оральные контрацептивы (97).
Кто подвержен влиянию
Некоторые люди, потребляющие очень большое количество изофлавонов сои, могут испытывать негативное влияние на уровень тестостерона или андрогенов. Эти люди, вероятно, более подвержены влиянию сои из-за межиндивидуальных различий в метаболизме изофлавонов и, возможно, фармакодинамических переменных, которые делают их более чувствительными.
Эти люди вряд ли испытают негативные последствия потребления сои, за исключением случаев, когда соя является основным источником их белка и они имеют высокие потребности в белке. Например, бодибилдер-веган, который почти полностью полагается на соевый белок со значительным количеством изофлавонов сои и потребляет его в очень больших количествах.
Изредка чувствительные люди могут испытывать достаточный эстрогенный эффект и существенное снижение уровня тестостерона (снижение на 50%, хотя это также зависит от множества переменных, включая исходный уровень). В результате можно ожидать ослабления положительного эффекта на скелетные мышцы от тренировок (101,102), но это весьма предположительно.
Чтобы проиллюстрировать, насколько это редкое явление, не нужно смотреть дальше исследований, сравнивающих действие соевого протеина с сывороточным или другими формами. Соевый протеин обычно показывает адекватные результаты, а в тех случаях, когда он все-таки уступает, это, скорее всего, связано с различиями в содержании лейцина и качестве белка.
Заключение
Всякий раз, когда мы получаем противоречивые данные, следует искать объяснения. В данном случае разумная гипотеза может помочь объяснить, почему исследования, оценивающие влияние соевого белка на уровень андрогенов в организме человека, не совпадают:
- Дозозависимость. Вероятно, требуется большое количество изофлавонов сои.
- Длительность воздействия может быть фактором.
- Это может зависеть от конкретного человека, включая уникальные генетические и экологические факторы, а также необычно высокое потребление изофлавонов сои.
- Если ваша белковая добавка полностью состоит из соевого белкового продукта со значительным содержанием изофлавонов, это может повлиять на гипертрофию по типу мышечных волокон по сравнению с другими источниками белка. Это может быть связано с агонизмом ER-beta. Кроме того, он может притуплять воздействие на экспрессию андрогеновых рецепторов при подъеме тяжестей по сравнению с сывороточным протеином. Хотя пока не видно, чтобы это отрицательно влияло на прирост сухой массы.
- Нерегулярное потребление соевого белка или соевых продуктов вряд ли окажет существенное влияние.
- Более крупные исследования, оценивающие статус производителя эквола, включая фармакокинетические данные для генистеина наряду с уровнем тестостерона и сухой массой тела у тренированных испытуемых, были бы полезны для получения более четких ответов.
- Наибольший риск, вероятно, существует у тех, чья диета включает высокое содержание соевого белка. Для небольшого влияния на уровень гормонов у определенных людей, вероятно, требуются дозы, превышающие 1,5-2 мг/кг изофлавонов сои, а возможно, и гораздо большие, в том числе вдвое и более. Это требует значительного, практически нереального потребления продуктов на основе сои. Соевые белковые добавки также различаются по содержанию изофлавонов (см. таблицу ниже).
- Влияние на уровень гормонов может включать снижение общего тестостерона и свободного тестостерона. Но эти эффекты будут незначительными и вряд ли будут иметь клиническое значение. Очень большие дозы (вероятно, в диапазоне 3-8 мг/кг или выше генистеина, например), и только у определенных людей, могут оказать достаточно значительное влияние на самочувствие. При учете связывания с белками дозы генистеина могут составлять 6 мг/кг и выше.
В итоге, если вы не относитесь к редким исключениям, то случайное употребление пищи с высоким содержанием сои не окажет на вас заметного влияния. Но избегайте изолятов соевого белка, как из-за сравнительно низкого содержания лейцина, так и из-за относительно высокой концентрации соевых изофлавонов.
Источники:
- Dillingham BL, McVeigh BL, Lampe JW, et al. Soy protein isolates of varying isoflavone content exert minor effects on serum reproductive hormones in healthy young men. J Nutr. 2005;135:584-591.
- Setchell KDR, Clerici C. Equol: history, chemistry, and formation. J Nutr. 2010;140:1355S-1362S.
- Muthyala RS, Ju YH, Sheng S, et al. Equol, a natural estrogenic metabolite from soy isoflavones: convenient preparation and resolution of R- and S-equols and their differing binding and biological activity through estrogen receptors alpha and beta. Bioorg Med Chem. 2004;12:1559-1567.
- Frankenfeld CL. O-desmethylangolensin: the importance of equol’s lesser known cousin to human health. Adv Nutr. 2011;2:317-324.
- Habito RC, Montalto J, Leslie E, et al. Effects of replacing meat with soyabean in the diet on sex hormone concentrations in healthy adult males. Br J Nutr. 2000;84:557-563.
- Gardner-Thorpe D, O’Hagen C, Young I, et al. Dietary supplements of soya flour lower serum testosterone concentrations and improve markers of oxidative stress in men. Eur J Clin Nutr. 2003;57:100-106.
- Hamilton-Reeves JM, Rebello SA, Thomas W, et al. Isoflavone-rich soy protein isolate suppresses androgen receptor expression without altering estrogen receptor-beta expression or serum hormonal profiles in men at high risk of prostate cancer. J Nutr. 2007;137:1769-1775.
- Morton RW, Sato K, Gallaugher MPB, et al. Muscle Androgen Receptor Content but Not Systemic Hormones Is Associated With Resistance Training-Induced Skeletal Muscle Hypertrophy in Healthy, Young Men. Front Physiol. 2018;9:1373.
- Kraemer WJ, Solomon-Hill G, Volk BM, et al. The effects of soy and whey protein supplementation on acute hormonal reponses to resistance exercise in men. J Am Coll Nutr. 2013;32:66-74.
- Goodin S, Shen F, Shih WJ, et al. Clinical and biological activity of soy protein powder supplementation in healthy male volunteers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16:829-833.
- Bhagwat S, Haytowitz DB, Holden JM. USDA database for the isoflavone content of selected foods, release 2.0. Maryland: US Department of Agriculture. 2008 Sep 8;15.
- Tanaka M, Fujimoto K, Chihara Y, et al. Isoflavone supplements stimulated the production of serum equol and decreased the serum dihydrotestosterone levels in healthy male volunteers. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009;12:247-252.
- Siepmann T, Roofeh J, Kiefer FW, et al. Hypogonadism and erectile dysfunction associated with soy product consumption. Nutrition. 2011;27:859-862.
- Schooling CM, Au Yeung SL, Freeman G, Cowling BJ. The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Med. 2013;11:57.
- Kocum TH, Ozcan TI, Gen R, et al. Does atorvastatin affect androgen levels in men in the era of very-low LDL targeting therapy?. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009;117:60-63.
- Pons-Rejraji H, Brugnon F, Sion B, et al. Evaluation of atorvastatin efficacy and toxicity on spermatozoa, accessory glands and gonadal hormones of healthy men: a pilot prospective clinical trial. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:65.
- Martinez J, Lewi JE. An unusual case of gynecomastia associated with soy product consumption. Endocr Pract. 2008;14:415-418.
- Jessica Sea, PhD, Mikayel Abramyan, MD, Harvey Kenn Chiu, MD, MON-079 Prepubertal Gynecomastia Secondary to Excessive Soy Consumption, Journal of the Endocrine Society, Volume 4, Issue Supplement_1, April-May 2020, MON–079, MON-079 Prepubertal Gynecomastia Secondary to Excessive Soy Consumption | Journal of the Endocrine Society | Oxford Academic
- Hamilton-Reeves JM, Rebello SA, Thomas W, Slaton JW, Kurzer MS. Soy protein isolate increases urinary estrogens and the ratio of 2:16alpha-hydroxyestrone in men at high risk of prostate cancer. J Nutr. 2007;137:2258-2263.
- Ye L, Chan MY, Leung LK. The soy isoflavone genistein induces estrogen synthesis in an extragonadal pathway. Mol Cell Endocrinol. 2009;302:73-80.
- Nagata C, Inaba S, Kawakami N, et al. Inverse association of soy product intake with serum androgen and estrogen concentrations in Japanese men. Nutr Cancer. 2000;36:14-18.
- Maskarinec G, Morimoto Y, Hebshi S, et al. Serum prostate-specific antigen but not testosterone levels decrease in a randomized soy intervention among men. Eur J Clin Nutr. 2006;60:1423-1429.
- Sathyapalan T, Rigby AS, Bhasin S, et al. Effect of Soy in Men With Type 2 Diabetes Mellitus and Subclinical Hypogonadism: A Randomized Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:425-433.
- Teede HJ, Dalais FS, Kotsopoulos D, et al. Dietary soy has both beneficial and potentially adverse cardiovascular effects: a placebo-controlled study in men and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3053-3060.
- Haun CT, Mobley CB, Vann CG, et al. Soy protein supplementation is not androgenic or estrogenic in college-aged men when combined with resistance exercise training. Sci Rep. 2018;8:11151.
- Kalman D, Feldman S, Martinez M, et al. Effect of protein source and resistance training on body composition and sex hormones. J Int Soc Sports Nutr. 2007;4:4.
- Nagata C, Takatsuka N, Shimizu H, et al. Effect of soymilk consumption on serum estrogen and androgen concentrations in Japanese men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:179-184.
- Higashi K, Abata S, Iwamoto N, et al. Effects of soy protein on levels of remnant-like particles cholesterol and vitamin E in healthy men. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2001;47:283-288.
- Mitchell JH, Cawood E, Kinniburgh D, et al. Effect of a phytoestrogen food supplement on reproductive health in normal males. Clin Sci (Lond). 2001;100:613-618.
- Stroheker T, Chagnon MC, Pinnert MF, Berges R, Canivenc-Lavier MC. Estrogenic effects of food wrap packaging xenoestrogens and flavonoids in female Wistar rats: a comparative study. Reprod Toxicol. 2003;17:421-432.
- Katchy A, Pinto C, Jonsson P, et al. Coexposure to phytoestrogens and bisphenol a mimics estrogenic effects in an additive manner. Toxicol Sci. 2014;138:21-35.
- Autrup H, Barile FA, Berry SC, et al. Human exposure to synthetic endocrine disrupting chemicals (S-EDCs) is generally negligible as compared to natural compounds with higher or comparable endocrine activity. How to evaluate the risk of the S-EDCs?. Chem Biol Interact. 2020;326:109099.
- Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endocrinology. 1998;139:4252-4263.
- Setchell KD, Brown NM, Zhao X, et al. Soy isoflavone phase II metabolism differs between rodents and humans: implications for the effect on breast cancer risk. Am J Clin Nutr. 2011;94:1284-1294.
- Soukup ST, Helppi J, Müller DR, et al. Phase II metabolism of the soy isoflavones genistein and daidzein in humans, rats and mice: a cross-species and sex comparison. Arch Toxicol. 2016;90:1335-1347.
- Kwack SJ, Kim KB, Kim HS, et al. Risk assessment of soybean-based phytoestrogens. J Toxicol Environ Health A. 2009;72(21-22):1254-1261.
- Hüser S, Guth S, Joost HG, et al. Effects of isoflavones on breast tissue and the thyroid hormone system in humans: a comprehensive safety evaluation. Arch Toxicol. 2018;92:2703-2748.
- Zaheer K, Humayoun Akhtar M. An updated review of dietary isoflavones: Nutrition, processing, bioavailability and impacts on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1280-1293.
- Mumford SL, Kim S, Chen Z, et al. Urinary Phytoestrogens Are Associated with Subtle Indicators of Semen Quality among Male Partners of Couples Desiring Pregnancy. J Nutr. 2015;145:2535-2541.
- Chavarro JE, Toth TL, Sadio SM, Hauser R. Soy food and isoflavone intake in relation to semen quality parameters among men from an infertility clinic. Hum Reprod. 2008;23:2584-2590.
- Yuan G, Liu Y, Liu G, et al. Associations between semen phytoestrogens concentrations and semen quality in Chinese men. Environ Int. 2019;129:136-144.
- Toshima H, Suzuki Y, Imai K, et al. Endocrine disrupting chemicals in urine of Japanese male partners of subfertile couples: a pilot study on exposure and semen quality. Int J Hyg Environ Health. 2012;215:502-506.
- Beaton LK, McVeigh BL, Dillingham BL, Lampe JW, Duncan AM. Soy protein isolates of varying isoflavone content do not adversely affect semen quality in healthy young men. Fertil Steril. 2010;94:1717-1722.
- Mitchell JH, Cawood E, Kinniburgh D, Provan A, Collins AR, Irvine DS. Effect of a phytoestrogen food supplement on reproductive health in normal males. Clin Sci (Lond). 2001;100:613-618.
- Shor D, Sathyapalan T, Atkin SL, Thatcher NJ. Does equol production determine soy endocrine effects?. Eur J Nutr. 2012;51:389-398.
- Rannikko A, Petas A, Raivio T, et al. The effects of short-term oral phytoestrogen supplementation on the hypothalamic-pituitary-testicular axis in prostate cancer patients. Prostate. 2006;66:1086-1091.
- Rüfer CE, Bub A, Möseneder J, et al. Pharmacokinetics of the soybean isoflavone daidzein in its aglycone and glucoside form: a randomized, double-blind, crossover study. Am J Clin Nutr. 2008;87:1314-1323.
- Wiseman H, Casey K, Bowey EA, et al. Influence of 10 wk of soy consumption on plasma concentrations and excretion of isoflavonoids and on gut microflora metabolism in healthy adults. Am J Clin Nutr. 2004;80:692-699.
- van der Velpen V, Hollman PC, van Nielen M, et al. Large inter-individual variation in isoflavone plasma concentration limits use of isoflavone intake data for risk assessment. Eur J Clin Nutr. 2014;68:1141-1147.
- Rowland IR, Wiseman H, Sanders TA, Adlercreutz H, Bowey EA. Interindividual variation in metabolism of soy isoflavones and lignans: influence of habitual diet on equol production by the gut microflora. Nutr Cancer. 2000;36:27-32.
- Burchell B, Coughtrie MW. Genetic and environmental factors associated with variation of human xenobiotic glucuronidation and sulfation. Environ Health Perspect. 1997;105 Suppl 4(Suppl 4):739-747.
- Pantuck EJ, Pantuck CB, Kappas A, et al. Effects of protein and carbohydrate content of diet on drug conjugation. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:254-258.
- Navarro SL, Chen Y, Li L, et al. UGT1A6 and UGT2B15 polymorphisms and acetaminophen conjugation in response to a randomized, controlled diet of select fruits and vegetables. Drug Metab Dispos. 2011;39:1650-1657.
- Miners JO, Mackenzie PI. Drug glucuronidation in humans. Pharmacol Ther. 1991;51:347-369.
- Sonoda T, Suzuki H, Mori M, et al. Polymorphisms in estrogen related genes may modify the protective effect of isoflavones against prostate cancer risk in Japanese men. Eur J Cancer Prev. 2010;19:131-137.
- Hedelin M, Bälter KA, Chang ET, et al. Dietary intake of phytoestrogens, estrogen receptor-beta polymorphisms and the risk of prostate cancer. Prostate. 2006;66:1512-1520.
- Low YL, Dunning AM, Dowsett M, et al. Implications of gene-environment interaction in studies of gene variants in breast cancer: an example of dietary isoflavones and the D356N polymorphism in the sex hormone-binding globulin gene. Cancer Res. 2006;66:8980-8983.
- Pendleton JM, Tan WW, Anai S, et al. Phase II trial of isoflavone in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after previous local therapy. BMC Cancer. 2008;8:132.
- Ahn-Jarvis JH, Clinton SK, Grainger EM, et al. Isoflavone pharmacokinetics and metabolism after consumption of a standardized soy and soy-almond bread in men with asymptomatic prostate cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:1045-1054.
- Andersen LP, Gögenur I, Rosenberg J, Reiter RJ. Pharmacokinetics of Melatonin: The Missing Link in Clinical Efficacy?. Clin Pharmacokinet. 2016;55:1027-1030.
- Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med. 2005;352(21):2211-2221. doi:10.1056/NEJMra032424
- Takimoto CH, Glover K, Huang X, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of unconjugated soy isoflavones administered to individuals with cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(11 Pt 1):1213-1221.
- Morand C, Tomás-Barberán FA. Interindividual Variability in Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Food Phytochemicals Should Be Reported. J Agric Food Chem. 2019;67:3843-3844.
- Larkin T, Price WE, Astheimer L. The key importance of soy isoflavone bioavailability to understanding health benefits. Crit Rev Food Sci Nutr. 2008;48:538-552.
- Marto N, Morello J, Monteiro EC, Pereira SA. Implications of sulfotransferase activity in interindividual variability in drug response: clinical perspective on current knowledge. Drug Metab Rev. 2017;49:357-371.
- Burnett BP, Pillai L, Bitto A, et al. Evaluation of CYP450 inhibitory effects and steady-state pharmacokinetics of genistein in combination with cholecalciferol and citrated zinc bisglycinate in postmenopausal women. Int J Womens Health. 2011;3:139-150.
- Metzner JE, Frank T, Kunz I, et al. Study on the pharmacokinetics of synthetic genistein after multiple oral intake in post-menopausal women. Arzneimittelforschung. 2009;59:513-520.
- Setchell KD, Brown NM, Desai P, et al. Bioavailability of pure isoflavones in healthy humans and analysis of commercial soy isoflavone supplements. J Nutr. 2001;131(4 Suppl):1362S-75S.
- Hosoda K, Furuta T, Ishii K. Metabolism and disposition of isoflavone conjugated metabolites in humans after ingestion of kinako. Drug Metab Dispos. 2011;39:1762-1767.
- Bovee TF, Helsdingen RJ, Rietjens IM, et al. Rapid yeast estrogen bioassays stably expressing human estrogen receptors alpha and beta, and green fluorescent protein: a comparison of different compounds with both receptor types. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;91:99-109.
- Harris DM, Besselink E, Henning SM, et al. Phytoestrogens induce differential estrogen receptor alpha- or Beta-mediated responses in transfected breast cancer cells. Exp Biol Med (Maywood). 2005;230:558-568.
- Mueller SO, Simon S, Chae K, et al. Phytoestrogens and their human metabolites show distinct agonistic and antagonistic properties on estrogen receptor alpha (ERalpha) and ERbeta in human cells. Toxicol Sci. 2004;80:14-25.
- Gardner CD, Oelrich B, Liu JP, et al. Prostatic soy isoflavone concentrations exceed serum levels after dietary supplementation. Prostate. 2009;69:719-726.
- Rannikko A, Petas A, Rannikko S, et al. Plasma and prostate phytoestrogen concentrations in prostate cancer patients after oral phytoestogen supplementation. Prostate. 2006;66:82-87.
- Chen CY, Bakhiet RM. Age decreased steady-state concentrations of genistein in plasma, liver, and skeletal muscle in Sprague-Dawley rats. Mech Ageing Dev. 2006;127:344-348.
- Hu GX, Zhao BH, Chu YH, et al. Effects of genistein and equol on human and rat testicular 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 activities. Asian J Androl. 2010;12:519-526.
- Jeminiwa BO, Knight RM, Braden TD, et al. Regulation of the neuroendocrine axis in male rats by soy-based diets is independent of age and due specifically to isoflavone action. Biol Reprod. 2020;ioaa101.
- Bloedon LT, Jeffcoat AR, Lopaczynski W, et al. Safety and pharmacokinetics of purified soy isoflavones: single-dose administration to postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2002;76:1126-1137.
- Fischer L, Mahoney C, Jeffcoat AR, et al. Clinical characteristics and pharmacokinetics of purified soy isoflavones: multiple-dose administration to men with prostate neoplasia. Nutr Cancer. 2004;48:160-170.
- Busby MG, Jeffcoat AR, Bloedon LT, et al. Clinical characteristics and pharmacokinetics of purified soy isoflavones: single-dose administration to healthy men. Am J Clin Nutr. 2002;75:126-136.
- Guercio G, Saraco N, Costanzo M, et al. Estrogens in Human Male Gonadotropin Secretion and Testicular Physiology From Infancy to Late Puberty. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:72.
- McCarty MF. Isoflavones made simple - genistein’s agonist activity for the beta-type estrogen receptor mediates their health benefits. Med Hypotheses. 2006;66:1093-1114.
- Shappell NW, Berg EP, Magolski JD, et al. An In Vitro Comparison of Estrogenic Equivalents Per Serving Size of Some Common Foods. J Food Sci. 2019;84:3876-3884.
- Zheng Y, Hu J, Murphy PA, et al. Rapid gut transit time and slow fecal isoflavone disappearance phenotype are associated with greater genistein bioavailability in women. J Nutr. 2003;133:3110-3116.
- Xu X, Wang HJ, Murphy PA, Cook L, Hendrich S. Daidzein is a more bioavailable soymilk isoflavone than is genistein in adult women. J Nutr. 1994;124:825-832.
- Xu X, Wang HJ, Murphy PA, Hendrich S. Neither background diet nor type of soy food affects short-term isoflavone bioavailability in women. J Nutr. 2000;130:798-801.
- Finkelstein JS, O’Dea LS, Whitcomb RW, Crowley WF Jr. Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. II. Effects of estradiol administration in normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:621-628.
- Hedlund TE, Maroni PD, Ferucci PG, et al. Long-term dietary habits affect soy isoflavone metabolism and accumulation in prostatic fluid in caucasian men. J Nutr. 2005;135:1400-1406.
- Daily JW, Ko BS, Ryuk J, Liu M, Zhang W, Park S. Equol Decreases Hot Flashes in Postmenopausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J Med Food. 2019;22:127-139.
- Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63:743-748.
- Kraemer WJ, Spiering BA, Volek JS, et al. Androgenic responses to resistance exercise: effects of feeding and L-carnitine. Med Sci Sports Exerc. 2006;38:1288-1296.
- Pihlajamaa P, Zhang FP, Saarinen L, et al. The phytoestrogen genistein is a tissue-specific androgen receptor modulator. Endocrinology. 2011;152:4395-4405.
- Lynch HM, Buman MP, Dickinson JM, et al. No Significant Differences in Muscle Growth and Strength Development When Consuming Soy and Whey Protein Supplements Matched for Leucine Following a 12 Week Resistance Training Program in Men and Women: A Randomized Trial. Int J Environ Res Public Health. 2020;17:3871.
- Devries MC, Phillips SM. Supplemental protein in support of muscle mass and health: advantage whey. J Food Sci. 2015;80 Suppl 1:A8-A15.
- Gan M, Shen L, Liu L, et al. miR-222 is involved in the regulation of genistein on skeletal muscle fiber type. J Nutr Biochem. 2020;80:108320.
- Weigt C, Hertrampf T, Zoth N, et al. Impact of estradiol, ER subtype specific agonists and genistein on energy homeostasis in a rat model of nutrition induced obesity. Mol Cell Endocrinol. 2012;351:227-238.
- Dalgaard LB, Dalgas U, Andersen JL, et al. Influence of Oral Contraceptive Use on Adaptations to Resistance Training. Front Physiol. 2019;10:824.
- Bektic J, Berger AP, Pfeil K, et al. Androgen receptor regulation by physiological concentrations of the isoflavonoid genistein in androgen-dependent LNCaP cells is mediated by estrogen receptor beta. Eur Urol. 2004;45:245-251.
- Thelen P, Wuttke W, Seidlová-Wuttke D. Phytoestrogens selective for the estrogen receptor beta exert anti-androgenic effects in castration resistant prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;139:290-293.
- Parr MK, Zhao P, Haupt O, et al. Estrogen receptor beta is involved in skeletal muscle hypertrophy induced by the phytoecdysteroid ecdysterone. Mol Nutr Food Res. 2014;58:1861-1872.
- Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1172-E1181.
- Kvorning T, Andersen M, Brixen K, et al. Suppression of endogenous testosterone production attenuates the response to strength training: a randomized, placebo-controlled, and blinded intervention study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291:E1325-E1332.
- Chang HC, Churchwell MI, Delclos KB, et al. Mass spectrometric determination of Genistein tissue distribution in diet-exposed Sprague-Dawley rats. J Nutr. 2000;130:1963-70.
- Yang Z, Kulkarni K, Zhu W, et al. Bioavailability and pharmacokinetics of genistein: mechanistic studies on its ADME. Anticancer Agents Med Chem. 2012;12:1264-80.
- Hodgert Jury H, Zacharewski TR, Hammond GL. Interactions between human plasma sex hormone-binding globulin and xenobiotic ligands. J Steroid Biochem Mol Biol. 2000 Dec 15;75(2-3):167-76. doi: 10.1016/s0960-0760(00)00168-0. PMID: 11226833.
- Hillerns PI, Zu Y, Fu YJ, Wink M. Binding of phytoestrogens to rat uterine estrogen receptors and human sex hormone-binding globulins. Z Naturforsch C J Biosci. 2005 Jul-Aug;60(7-8):649-56. doi: 10.1515/znc-2005-7-823. PMID: 16163844.
- Schlosser PM, Borghoff SJ, Coldham NG, David JA, Ghosh SK. Physiologically-based pharmacokinetic modeling of genistein in rats, Part I: Model development. Risk Anal. 2006 Apr;26(2):483-500. doi: 10.1111/j.1539-6924.2006.00743.x. PMID: 16573635.
- Csanády GA, Oberste-Frielinghaus HR, Semder B, Baur C, Schneider KT, Filser JG. Distribution and unspecific protein binding of the xenoestrogens bisphenol A and daidzein. Arch Toxicol. 2002 Jun;76(5-6):299-305. doi: 10.1007/s00204-002-0339-5. Epub 2002 Apr 25. PMID: 12107647.
- Mousavi Y, Adlercreutz H. Genistein is an effective stimulator of sex hormone-binding globulin production in hepatocarcinoma human liver cancer cells and suppresses proliferation of these cells in culture. Steroids. 1993 Jul;58(7):301-4. doi: 10.1016/0039-128x(93)90088-5. PMID: 8212077.
- Imai H, Nishikawa H, Suzuki A, Kodama E, Iida T, Mikura K, Hashizume M, Kigawa Y, Tadokoro R, Sugisawa C, Endo K. Secondary Hypogonadism due to Excessive Ingestion of Isoflavone in a Man. Internal Medicine. 2022:8578-21.
- Yang W, Deng J, Gao J, Yang H, Chen Q, Niya Z, Ling X, Zhang G, Zou P, Sun L, Huang L. Associations between isoflavone exposure and reproductive damage in adult males: evidence from human and model system studies. Biology of Reproduction. 2022 Aug 10.